开眼，想说些什么，却只能发出微弱的喘息。
为了救治三好义兴，三好长庆不惜重金，派人前往京都请来名医曲直濑道三。这位医者曾治愈无数疑难杂症，连足利义辉都曾请他诊治。曲直濑道三抵达芥川城后，为三好义兴诊脉观舌，又询问病情细节，最终眉头紧锁：“少主所患乃急黄，热毒炽盛、病情凶险，如今已至高热神昏，汤药恐难奏效。”
三好长庆不愿接受这个结果，下令不惜一切代价救治。曲直濑道三只得开具药方，以清热解毒、凉血开窍为主方向，又让人每日为三好义兴擦拭身体，甚至尝试了当时罕见的犀角散来为其治疗。
三好长庆更是日夜守在内宅，亲自为三好义兴喂药、擦汗，连饭都顾不上吃上两口。他不再举办连歌会，不再接见任何访客，眼中只剩下儿子三好义兴的病情。松永久秀曾前来探望，见他形容枯槁、头发花白了大半，忍不住感叹：“主公仿佛一夜老去。”
可人力终究难敌天命，八月的一个深夜，芥川城内宅突然传出一阵撕心裂肺的哭声。三好义兴终于还是在高烧不退中停止了呼吸，年仅二十二岁。当曲直濑道三宣布三好义兴殡天时，三好长庆呆坐床边，久久没有反应。
三好长庆看着儿子冰冷的面容，想起前几日三好义兴还曾勉强开口，对他宽慰道：“父亲放心，摄津事务我已安排妥当”，泪水终于决堤而下。“孙次郎……我的儿子……”三好长庆趴在三好义兴的遗体旁，忍不住嚎啕痛哭起来，哭声穿透寂静的夜空，让芥川城内外无不落泪。
三好义兴葬礼在饭盛山城举行，场面盛大却弥漫着悲伤。足利义辉亲自前来吊唁，看着灵前的牌位，感叹道：“天妒英才，可惜了。”京都公卿也纷纷送来祭品，连一向与三好家不和的本愿寺，也派僧人前来诵经。
可这些都无法抚慰三好长庆的悲痛，他在短短几年内，先后失去了十河一存、三好义贤两位弟弟，如今竟连唯一的儿子也离他而去。三重打击之下，这位近畿霸主的精神彻底崩溃，他变得更加沉默寡言，时常独自坐在天守阁发呆，有时甚至会认错人，把家臣当成两位弟弟和儿子。
更严重的是，三好长庆的身体也急剧衰弱。他本就因常年征战落下病根，如今再加上连日的悲痛与劳累，很快同样卧床不起。饭盛山城政务厅变得冷清，原本由三好义兴处理的事务，如今堆积如山，却没人敢擅自决断。
松永久秀想插手代为处理，却遭到三好一门众的集体反对。三好长逸等三好三人众则各怀心思，只顾着巩固自己所领有的势力。三好家的权力中枢，第一次出现了绝对真空，而这也为霸权褪色埋下了伏笔。
三好义兴的死不仅让三好长庆陷入崩溃，也让近畿权力平衡悄然再度发生变化。最明显的变化，来自于将军足利义辉。这位曾长期受制于三好家的剑豪将军，在三好义兴死后，心中又一次生出了恢复幕府权威的悸动。
此前，足利义辉虽返回京都，恢复了将军的礼仪待遇，却无任何实际权力。近畿的兵权、财权尽在三好家手中，幕府奉公众不过数百，连京都治安都由三好家委派负责。他之所以对三好义兴亲近，很大程度上是因为三好义兴的温和，让他看到了幕府与三好家共存的可能。
可三好义兴一死，三好家陷入混乱，足利义辉敏锐察觉到，这或许是恢复幕府权力的绝佳机会。他先是联络幕府旧臣，奉公众上野信孝残余势力，以及曾依附幕府的京都豪族，将他们集结在二条城周边，悄悄扩充奉公众规模。再与京都公卿频繁接触，以维护朝廷礼仪为名，争取他们的进一步支持。
公卿本就对三好家专权有所不满，如今三好家失去了那位他们认可的三好义兴，自然愿意向将军这方面再度靠拢。甚至，足利义辉还派人再度前往近江国，试图与六角义贤暗中建立联
