秀的势力范围，却也是安见宗房唯一能寻求庇护的地方。三好长庆进入高屋城后，派人迎回畠山高政，却并未将河内实权交还给他。
三好长庆先是令松永久秀入大和国追杀安见宗房，同时在信贵山筑城，以将大和国纳入直接掌控范围。此时大和国虽名义上由三好家管辖，却仍有许多豪族拥兵自重。松永久秀深知追杀安见宗房是次要，掌控大和才是核心。而信贵山位于大和国北部，居高临下俯瞰整个大和国，既能控制交通要道，又能监视周边豪族，是绝佳的统治据点。
信贵山城的修建，既有坚固的石垣与箭楼，又有隐藏的铁炮射击孔，甚至挖掘了壕沟，引入河水形成护城河。松永久秀迁至信贵山城，以实现三好家对大和的直接统治。这一举措也让松永久秀在三好家内部的地位愈发稳固，他不仅是幕府相伴众，更成为了大和国的实际领主。
而在河内国，三好长庆则开始着手制衡畠山高政。他深知畠山高政虽被驱逐，却仍有一定威望，若放任其掌控河内，恐再生事端。于是，他从纪伊国调来豪族汤川直光，任命其为河内守护代，负责管理河内国。
同时强行规定畠山高政仅保留领主名义，而无任何实际权力于河内国日常事务的处理当中，汤川直光曾跟随三好长庆，算是有一定贡献的归附豪族，且深处纪伊国与畠山家并无旧谊，可以说是当前制衡畠山高政的最佳人选。
三好长庆的安排，本是为了稳定河内局势，却没想到，这反而激起了畠山高政的强烈不满。畠山高政认为，自己是河内的正统领主，三好长庆不仅不归还权力，反而派外人来监视自己，这是对畠山家的羞辱。
畠山高政在高屋城召开家臣评议，当众宣布汤川直光擅权乱政，即日罢免其河内守护代的决定。随后他竟派人前往大和国，找到了躲藏中的安见宗房，将其请回河内，任命为家老以共同对抗三好家。
“畠山高政这是自寻死路！”三好长庆得知消息后彻底失去了耐心，他不再犹豫，再次率领一万五千兵力进军河内，这一次他的目标不再是复位畠山高政，而是彻底征服河内。三好军再次包围高屋城，畠山高政与安见宗房虽奋力抵抗，却根本不是三好军的对手。
仅仅两日，高屋城便再度被攻破，畠山高政被迫出城投降，请求宽恕。
三好长庆看着跪地求饶的畠山高政，冷声道：“念你是河内旧主，我不杀你，但河内权力，从此将由三好家直接掌控。若再敢作乱，休怪我无情！”三好长庆的意思很明确，这次定会彻底将河内国纳入三好家的直接统治范围。
年底三好长庆在饭盛山举行盛大的宴会，以庆祝河内和大和的平定。宴会上，三好家重臣纷纷唱起和歌，以歌颂他的功绩，三好长庆看着眼前的景象，心中满是欣慰。仿佛近畿终于能够安定，三好家的全盛时代，似乎能够长久延续下去。
然而，命运的打击却悄然降临。永禄四年（1561年）刚出正月不久，一则噩耗从和泉国传来。镇守和全国岸和田城的十河一存，骤然去世，年仅三十岁。十河一存是三好长庆的四弟，也是他在战场上最倚重的臂膀。
早年，十河一存被过继给十河家，凭借出色的军事才能，参与了三好家崛起的所有战役，更是在三好长庆入主京都后，将岸和田城打造成三好家在近畿的军事重镇。正是他的作战勇猛，以至于被部下称为鬼十河。
可以说对三好长庆而言，十河一存不仅是亲爱的弟弟，更是三好家三根支柱战略的关键。十河一存镇守的和泉国，与镇守淡路的安宅冬康及留守四国的三好义贤形成呼应，从而牢牢掌控着濑户内海的交通线，也守护着三好家的本部根基。
十河一存的死因源于旧伤复发，早年他被流矢射中左肩，虽经治疗痊愈，却留下了后遗症，每到阴雨天便疼痛难忍
